Abstract
细胞色素P450(cytochrome P450，CYP)家族的主要成员CYP3A是人体中重要的药物代谢酶之一。CYP3A包括4种基因亚型(CYP3A4、CYP3A5、CYP3A7和CYP3A43)，参与人体60%的药物代谢过程。其不仅在正常组织中广泛分布，还在多种肿瘤组织中显著高表达。近年来，CYP3A因参与慢性萎缩性胃炎发展至胃癌的过程、胃癌化学治疗药物的差异性代谢及耐药等而备受关注，靶向CYP3A基因介导的酶前药物为胃癌的治疗提供了新的思路，有望成为胃癌诊治的新靶点。
Keywords: 细胞色素P450, 细胞色素P450 3A, 细胞色素P450 3A4, 胃癌, 肿瘤, 药物代谢酶
Abstract
Cytochrome P450 family 3 subfamily A (CYP3A), a major member of cytochrome P450 (CYP) family, is one of the most important drug metabolizing enzymes in human. CYP3A includes 4 gene subtypes (CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7, and CYP3A43), which is involved in 60% of drug metabolism in the human. It is not only widely distributed in normal tissues, but also significantly overexpressed in various tumor tissues. Recently, CYP3A has attracted great attention due to its involvement in the progression from chronic atrophic gastritis to gastric cancer, as well as the differential metabolism and resistance of chemotherapeutic drugs. Targeting CYP3A gene mediated-prodrug provides new ideas for the treatment of gastric cancer and is expected to become a new target for the diagnosis and treatment of gastric cancer.
Keywords: cytochrome P450, cytochrome P450 3A, cytochrome P450 3A4, gastric cancer, tumor, drug metabolizing enzymes
在全球范围内，胃癌仍然是第5大常见恶性肿瘤和第4大癌症相关死亡原因，严重威胁人类健康[1]。由于其隐匿的发病特点，胃癌诊断时大多数处于晚期，已不适合根治性手术，因此化学治疗(以下简称“化疗”)、免疫治疗及靶向治疗逐渐成为晚期胃癌治疗的主力军，而由于个体基因差异性的存在、药物间作用的相互影响及耐药的发生等原因，使得患者对于药物治疗的反应差别较大，生存率不尽相同，这就迫切需要根据个体的基因差异性等制订相应的个体化精准治疗方案[2]。
细胞色素氧化酶P450(cytochrome P450，CYP)3A是CYP家族的主要成员，广泛分布于人体肝脏、胃肠道、胎盘、子宫、前列腺、乳腺、肺、肾等，参与体内多种内源性和外源性物质的代谢，包括类固醇、脂肪酸、前列腺素、药物、致癌物质和毒素等[3-4]。除此之外，在多种实体肿瘤中也能看到CYP3A的身影，如肝癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、胃癌、卵巢癌、淋巴瘤、软组织肉瘤等[5]，并认为CYP3A参与肿瘤的发生和发展及肿瘤化疗药物的代谢等过程。化学致癌因素对胃癌的发生至关重要，特别是化学致癌物(包括各种饮食致癌物和前致癌物)经CYP3A在肝脏和肠道代谢后的产物可作用于DNA，导致基因异常表达，并最终促使胃癌的发生[6]。现有研究[7-8]已表明在胃癌中CYP3A存在高表达状态，且高表达的CYP3A与胃癌的发生和发展、致癌转化、化疗耐药等多个过程密切相关。因此，检测CYP3A在正常胃和胃癌发生过程中的表达具有重要意义。
1.
CYP3A家族
1.1.
CYP3A家族的发现及组成
CYP3A家族作为CYP超家族中最丰富的亚族，由4个功能成员(CYP3A4、CYP3A5、CYP3A7、CYP3A43)和2个假基因成员(CYP3AP1和CYP3AP2)组成，其相应基因均位于7q21-q22上，但这些成员在组织分布和表达水平上有显著差异。CYP3A作为人体内重要的I相代谢酶，不仅参与多种内源性和外源性物质的生物转化，同时还参与多种药物的代谢过程[3, 9]。
CYP3A4作为CYP3A家族最重要的亚型，主要存在于人体的肝脏和小肠中，除此之外还广泛分布于肾、脑、前列腺、乳腺、皮肤、肺、胃、胎盘、肾上腺、主动脉等组织和器官。虽然CYP3A4在肝脏中仅占P450总量的25%左右，但临床中50%以上的药物经由其代谢，大约有38个类别共150多种药物是CYP3A4的底物，涉及抗癫痫药、抗精神病药、大环内酯类抗生素、抗肿瘤药物等，CYP3A4是人体内含量最丰富的药物代谢酶，也是CYP3A家族中最重要的成员[10-11]。CYP3A5是CYP3A主要的肝外表达形式，常见于小肠、肾脏、肺、前列腺、乳腺等器官。虽然CYP3A5作用范围与CYP3A4有些重叠，但对上述器官代谢的影响会更大[4, 12]。CYP3A7主要表达于胎儿肝脏中(占胎儿CYP3A总量的90%)，是胎儿肝脏的特征性亚型，其表达量在出生后会急剧下降，在成人肝脏中的表达量极低[13]。对于新生儿和发育中的婴儿，CYP3A7也是体内CYP3A家族的主要亚型，负责大部分CYP3A底物的代谢，其主要功能是将内源性激素脱氢表雄酮的16α羟基化，对于维持妊娠晚期肾上腺激素稳态和雌三醇的产生具有重要意义[13]。CYP3A43主要在睾丸和前列腺中高表达，在肝脏中表达较低[14]。
1.2.
CYP3A家族的多态性
CYP3A家族具有显著的基因多态性，是临床中60%的药物的代谢酶。随着越来越多研究的深入，已经证实CYP3A基因多态性的存在与疾病的易感性、发生、发展、严重程度及治疗等过程密切相关。最为显著的是在临床用药过程中，在不同种族或同一种族不同个体之间对于同一种药物的临床反应是不尽相同的，个体对药物的不同反应也可预测个体不同的临床结局。随着精准医疗的推广，除加强对疾病的精确诊断外，近年来人们越发地关注药物代谢的个体差异性在临床治疗中的作用，个体间巨大的变异性可能会导致常规治疗的失败甚至病情的进展，这也同样印证了遗传和环境因素与疾病的强相关性，因此对于CYP3A特性的研究显得极为重要。根据美国国家生物技术信息中心单核苷酸多态性数据库的报道[15]，在人类CYP3A4中就发现了6 574个单核苷酸多态性。Zhou等[16]在中国汉族人群中鉴定了CYP3A4*1、CYP3A4*5、CYP3A4*6、CYP3A4*18和CYP3A4*21共5个等位基因，其基因频率分别为97%、0.5%、1%、1%和0.5%。Ruzilawati等[17]在121例健康马来群岛居民中鉴定了CYP3A4*1、CYP3A4*4、CYP3A4*5和CYP3A4*18共4个等位基因，其基因频率分别为97.93%、0%、0%和2.07%。这表明同一基因型在不同人种间的表达具有差异性，而这种差异性的存在将影响个体的药物代谢和药理活性。他克莫司作为新型免疫抑制剂，是肝移植、肾移植等移植患者首选的治疗药物，但因其治疗窗口较窄，不同人群的最佳治疗剂量不同，表现出较大的患者间药代动力学的差异性，对临床治疗造成很大阻碍。研究[18]以272例肾移植受者为对象，分析CYP3A的单核苷酸多态性与他克莫司药代动力学的关系，根据CYP3A4*22和CYP3A5*3等位基因状态对患者进行基因分型和聚类：CYP3A4*22携带者与CYP3A5*3/*3为慢代谢型(poor metabolizer，PM)、CYP3A4*1/*1与CYP3A5*3/*3或CYP3A4*22携带者与CYP3A5*1携带者为中间代谢型(intermediate metabolizer，IM)、CYP3A4*1/*1和CYP3A5*1携带者为快代谢型(extensive metabolizer，EM)。与IM患者相比，EM患者他克莫司的调整给药剂量减少了88%，而PM型患者的调整给药剂量增加了26%。移植后第5~7天，PM型患者中超治疗性(>15 ng/mL)他克莫司暴露百分比显著高于EM型(43.5% vs 0%)。这些均表明基因多态性是影响酶功能活性的关键遗传因素，用药前测定患者的遗传变异性将成为个体化治疗的重点，这样才能更好地指导临床用药，使患者最大程度获益，做到精准医疗。
2.
CYP3A家族与胃癌
2.1.
CYP3A与胃癌的发生和发展
CYP3A家族作为各种前致癌物和化疗药物等的代谢中心酶，在前致癌物致癌过程、肿瘤的化疗药物的代谢中均起关键作用，与肿瘤的发生和发展相关[19-21]。CYP3A4与CYP3A5作为CYP3A家族的主要亚型，在多种肿瘤组织中均有高表达。研究[22]表明CYP3A4*1G会显著增加发生乳腺癌的风险。CYP3A4作为高活性的花生四烯酸表氧化酶，可能通过激活表氧化酶—信号转导及转录激活蛋白(signal transducer and activator of transcription，STAT)3信号通路来促进乳腺癌细胞的增殖[23]。一项大样本量的荟萃分析[24]结果显示：CYP3A5*3在急慢性白血病及结直肠癌的发展中起着重要促进作用，可增加患癌风险，且在亚洲和高加索人群中表现尤其明显。胃癌是消化系统最常见的肿瘤，研究[25]发现CYP3A存在于28%的胃癌患者中。已知基因拷贝数的改变是调节细胞原癌基因和抑癌基因表达的重要机制，但拷贝数的变化与基因表达不一定呈正相关。然而，研究[26]对胃癌中拷贝数增加的基因再行集成微阵列分析，发现CYP3A4具有拷贝数相关的基因表达增加。肠型胃癌患者与健康对照组的CYP3A4*1A+CYP3A5*3单倍型携带者占比差异有统计学意义(95.3% vs 82.8%)[27]。研究[7]证明CYP3A4基因上游调控区CpG位点中CLEM4高甲基化，且核心启动子附近存在可能与胃癌的发病率显著相关的区域。这些研究均证实CYP3A4参与胃癌的发生和发展过程，今后可能作为胃癌的潜在生物标志物，但是否能以CYP3A4预测胃癌的发生及预后，还需大样本胃癌的队列研究来证实。
目前认为胃癌的发生和发展经历幽门螺杆菌相关慢性胃炎-慢性萎缩性胃炎(chronic atrophic gastritis，CAG)-肠上皮化生(intestinal metaplasia，IM)-胃癌的过程。笔者所在研究组[8]发现CYP3A4在正常人胃组织中几乎不表达，但在幽门螺杆菌相关慢性胃炎、CAG和胃癌中CYP3A4蛋白的阳性表达率分别为10%、55%和77.3%，且通过Kaplan-Meier分析显示CYP3A4的过表达与较差的总生存率和胃癌的进展显著相关。这提示CYP3A4极可能通过化学致癌途径参与CAG进展到胃癌的过程，可成为预测CAG进展和胃癌不良预后的生物标志物，这是首次探究CYP3A4与CAG关系的研究。研究[25]表明CYP3A在正常胃组织中的表达仅限于肥大细胞，在正常胃组织上皮细胞、间质细胞和平滑肌细胞中CYP3A免疫反应均为阴性。此外，在胃Ⅰ型肠化生柱状细胞中，CYP3A免疫反应均呈阳性，且越靠近表面的柱状细胞免疫反应性越强。这提示CYP3A可能在胃癌的早期阶段通过影响饮食中的致癌物的代谢发挥促癌作用。已有研究[28-29]证实CYP3A可通过激活食物性杂环胺及黄曲霉毒素B1等产生诱变产物，并且这种反应在存在正常饮食的黄酮类化合物时可得到增强。CYP3A通过代谢亚硝胺，使伴有化生的胃组织癌变的风险增加[30]。过度激活的转录因子核受体芳香烃受体(aryl hydrocarbon receptor，AhR)所介导的大量表达的CYP1A1和CYP1B1，不仅通过抗凋亡作用参与胃癌细胞的增殖，还与胃癌的侵袭、转移、血管生成密切相关，但其具体机制还有待进一步研究[31]。同为转录因子的核受体孕烷X受体(pregnane X receptor，PXR)，作为配体调控转录因子核受体超家族的成员，不仅可调节与药物代谢、解毒和有毒物质清除相关基因的表达，还参与肿瘤细胞的增殖、凋亡，与肿瘤的预后、耐药等有关[32-33]。CYP3A4是PXR重要的靶基因，PXR可与类视黄醇X受体(retinoid X receptor，RXR)形成异源二聚体，促进CYP3A4的表达[32-33]。PXR在肝癌、食管癌、结肠癌等多种消化道肿瘤中高表达，并介导肿瘤的发生和发展[32-33]，但未有研究报道CYP3A4在胃癌中是否也为高表达状态。对于CYP3A介导胃癌发生的分子机制，可能与PXR促进CYP3A4的表达，在从CAG至IM，再到胃癌的慢性发展过程中，CYP3A4代谢活化饮食致癌物有关，但这需研究进一步证实。
2.2.
CYP3A与胃癌相关药物代谢及耐药
鉴于CYP3A在药物代谢中的关键作用，通过增强或抑制其活性可影响体内的药物代谢过程。PXR、组成型雄烷受体(constitutive androstane receptor，CAR)、AhR等已被证明参与CYP的表达调控，其中PXR主要参与CYP3A4的诱导表达，PXR与配体结合激活后，从细胞质转运至细胞核中，与核内RXR结合形成异源二聚体，进而与CYP3A4靶基因结合，诱导其表达。而Janus激酶(Janus kinase，JAK)/STAT通路及NF-κB可下调CYP3A4的表达，降低其稳定性[34-35]。利福平作为临床中CYP3A4的诱导剂，可通过有效激活PXR，从而诱导CYP3A4的大量表达[36]。酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor，TKI)是一种较新的抗癌剂，由于其具有精准靶标，近年来被广泛应用于胃癌等多种癌症的治疗中。43种TKI类药物中的41种都在一定程度上由CYP3A4/5代谢。经典胃癌靶向治疗TKI药物阿帕替尼在体内通过CYP3A4将其催化生成M1-1，再经尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶2家族多肽B7催化M1-1形成实质性E-3-羟基阿帕替尼-O-葡萄糖醛酸结合物轭合物(M9-2)在体内发挥作用[37-38]。体内试验[39]证实利福平与阿帕替尼联合使用可加快阿帕替尼的代谢速度(>5倍)，大大增强其血浆清除率，影响其药理活性。此外，随着对中药作用机制研究的深入，人们发现中药也可通过影响酶的代谢活性来提高化疗药物对胃癌的疗效。5-氟尿嘧啶是晚期胃癌治疗的一线化疗药物，在探究健脾理气方对人胃癌小鼠移植瘤作用的分子机制的动物实验[40]中发现，健脾理气方可通过上调肿瘤组织中胸腺嘧啶磷酸化酶和CYP3A4的mRNA表达水平，抑制双氢嘧啶脱氢酶的表达，从而促进5-氟尿嘧啶的活化和抑制其分解，提高化疗疗效。
基因多态性作为CYP3A基因最突出的特点，必然影响胃癌相关药物的代谢过程。CYP3A的作用具有个体差异性，临床研究[32]已表明在CYP3A4野生型和突变型个体中，酶活性差异化表现非常明显，这使不同个体对于同一药物的敏感性、血药浓度及不良反应等具有差异性。紫杉醇是进展期胃癌的一线化疗药物，对胃癌的治疗具有重要意义，CYP3A4直接参与紫杉醇活性成分3’-P-羟基紫杉醇的代谢过程[41]。杨建伟等[42]通过检测53例晚期胃癌患者外周血中CYP3A4基因的突变情况，发现53例胃癌患者中CYP3A4基因单峰者(野生型)32例，双峰者(突变型)21例；还发现在使用含铂方案的患者中，CYP3A4基因野生型和突变型患者的中位无进展生存时间的差异无统计学意义，而在使用非含铂方案的患者中，CYP3A4基因野生型和突变型患者的中位无进展生存时间的差异有统计学意义；同时对于CYP3A4基因突变型晚期胃癌患者，使用含紫杉醇化疗方案有延长中位总生存时间的趋势。研究[42]还观察到接受紫杉醇和/或奥沙利铂多线化疗的晚期胃癌患者具有差异性的化疗不良反应，CYP3A4基因突变型的患者化疗不良反应的发生率和严重程度显著高于野生型患者，不良反应主要表现为白细胞减少、消化道反应尤其是肝功能损害。这表明CYP3A4的基因多态性通过影响药物代谢过程还会引发差异性的个体化疗不良反应[43]。对67例晚期胃癌患者CYP3A4基因多态性与紫杉醇代谢关系的研究[44]显示CYP3A4*3(+)、CPY3A4*3(-)基因型患者的客观缓解率分别为57.9%、31.3%，差异有统计学意义，且该基因型与化疗敏感性相关，而CYP3A4*2、CYP3A4*4则不然，推断CYP3A4*3基因多态性有可能成为预测晚期胃癌患者对紫杉醇类药物化疗敏感性的分子标志物。以上研究表明，CYP3A的基因多态性对于胃癌相关药物代谢有着重要影响，在用药前对患者进行基因检测分析，将有助于针对个体遗传变异性选择最适治疗方案和最佳药物剂量，在使患者获得最优疗效的同时，最大限度地减少不良反应带来的损害，促进精准医疗的发展。
CYP3A在人体内源性和外源性物质代谢过程中可发挥负性作用，其不仅可通过活化外源性致癌物质促进肿瘤的发生和发展，还可通过提高抗肿瘤药物的代谢速率，降低其血药浓度，减弱其抗肿瘤作用，在对肿瘤进行单一药物化疗时，会导致肿瘤耐药的发生，这也成为化疗后肿瘤复发及长期化疗疗效不佳的高危因素之一。因此近年来对CYP3A所介导的肿瘤耐药性的研究越来越受到重视，CYP3A对化疗药物的代谢失活现象也被一致认为是抗肿瘤药物耐药的重要分子机制。
在对胰腺导管腺癌(pancreatic ductal adenocarci-noma，PDAC)耐药性的研究[45]中发现，准间充质型(QM-PDA)与经典型PDAC细胞对TKI是敏感的，而CYP3A5呈高表达状态的外分泌样PDAC细胞却对TKI完全耐药。使用泛CYP抑制剂酮康唑处理各型细胞后再次加入TKI，结果发现酮康唑预处理后的外分泌样PDAC细胞对药物的敏感性显著上升，这表明CYP3A5有助于PDAC对小分子靶向药物获得性耐药。除此之外，在肝细胞癌、胃癌和胆管癌中也存在CYP3A5的高表达，胃癌细胞系SNU-5经紫杉醇暴露后，诱导细胞系中CYP3A5的表达，再用酮康唑预处理敲低CYP3A5表达，结果发现SNU-5细胞系对治疗药物的敏感性上升，表明在胃癌中CYP3A5的高表达状态可能通过提高作用底物紫杉醇的代谢率，介导肿瘤耐药性的发生，而使用CYP3A抑制剂进行辅助治疗将可能是克服胃癌耐药性的潜在策略[45]。但由于CYP3A5基因多态性性的存在，使得在CYP3A5高表达的肿瘤患者中的耐药性还与其基因多态性相关，因为CYP3A5*3的变体会使功能性蛋白产物缺乏，不能发挥其作用[46]。
2.3.
CYP3A与胃癌的治疗
CYP3A可能为胃癌的治疗提供新的启发和方向。阿帕替尼是一种口服血管内皮生长因子受体-TKI，已被批准用于晚期胃腺癌与胃食管交界腺癌的治疗，而CYP3A4/5正是参与阿帕替尼体内代谢的关键酶。在对中国健康志愿者的临床试验[39]中发现，与单药(阿帕替尼)相比，阿帕替尼与CYP3A4诱导剂(利福平)联合给药使阿帕替尼的血浆清除率增加5.6倍，血浆药时曲线下面积减少83%；而阿帕替尼与CYP3A4抑制剂(伊曲康唑)联合给药使阿帕替尼的血浆清除率降低40%，减少的血浆药时曲线下面积增加75%。同时接受红霉素和维拉帕米(中度CYP3A抑制剂)治疗的中国健康志愿者的阿帕替尼暴露明显增加；在卡马西平、依非韦伦和苯妥英(CYP3A4诱导剂)存在下，阿帕替尼暴露量分别降低71.8%、61.6和63.9%[47]。这表明当阿帕替尼与诱导剂合用时，会使阿帕替尼的代谢加快，药效降低；而当阿帕替尼与抑制剂合用时，会使阿帕替尼的代谢减慢，血药浓度升高，从而增强阿帕替尼的药理活性，还会减少耐药性的发生，但同时不可预测的血药浓度的升高可能会极大增加发生不良反应的风险，这点对于晚期胃癌患者的治疗是不可忽视的。由于胃癌患者通常合并有焦虑状态、感染、高血压等，经常会接受降血糖、降血压、抗凝、止痛、改善睡眠等多种药物共同治疗，这些药物大多是酶抑制剂或诱导剂。Liu等[47]已建立阿帕替尼生理药代动力学(physiologically based pharmacokinetic，PBPK)模型，可用于阿帕替尼在药物相互作用(drug-drug interaction，DDI)中的风险评估，为胃癌的高效治疗提供指导。除密切关注阿帕替尼与其他药物联合用药的潜在DDI风险和与CYP3A4诱导剂联合使用时大大折扣的药效外，还可以关注CYP3A4抑制剂与胃癌治疗药物联用时可能增加药效这一作用，这可为胃癌的治疗提供新思路。为使癌症的治疗实现效益最大化，已有研究[48]对CYP3A酶抑制剂或诱导剂与抗癌药物联用时的用药剂量给出参考，但联合用药的安全性和有效性仍需进一步探究。
此外，胃癌作为实体肿瘤中之一，其乏氧特性可通过降低局部血药浓度和减弱放射治疗(以下简称“放疗”)敏感性等途径，显著降低化疗和放疗的疗效，这使得寻找一种治疗增敏剂成为解决困境的关键。盐酸巴诺蒽醌(banoxantrone dihydrochloride，AQ4N)作为一种专为肿瘤低氧细胞设计的低毒高效的生物还原药物，经生物还原酶代谢后会成为产生毒性的AQ4，AQ4作为拓扑异构酶Ⅱ抑制剂，对DNA具有强亲合力，可引起DNA的损伤，造成细胞周期的G2/M期阻断，大大增强肿瘤细胞对放疗的敏感性。而CYP3A作为代谢AQ4N的高效生物还原酶，在高CYP3A表达的肿瘤中，如食管癌、前列腺癌、胶质肉瘤等，通过AQ4N联合化疗和/或放疗，可显著增强肿瘤对放疗的敏感性，并减少化疗药物剂量，大幅度降低对正常组织的损伤。因此，AQ4N可作为新型的肿瘤靶向剂，运用于高表达CYP3A的胃癌治疗中。虽然国内外目前对于AQ4N在胃癌治疗中的研究较少，但目前的研究已为胃癌的治疗提供了新方向[49-52]。
由于CYP3A家族基因多态性的存在，在胃癌的治疗中不仅要关注药物代谢的相互影响，还需要进一步明确个体基因差异性，因为某些基因多态性的存在不仅会影响药效，而且会促进体内耐药性的发生，这极大影响了个体化精准治疗的效果。适时地调整用药方案及剂量对指胃癌高效治疗异常重要。
3. 展 望
随着精准医疗的不断推进和基因型鉴定等技术的快速发展，人们对于疾病病因、发生和发展及治疗方案的探索越来越深入，这对于个体化高效治疗有重要意义。CYP3A家族作为人体内外源性物质的代谢中心酶，虽然目前它在胃癌中的研究较少，但现有研究已经表明CYP3A参与胃癌的发生和发展、耐药及治疗等各个方面(图1)，其机制可能与PXR过度激活促进CYP3A4的表达及其介导的化学致癌过程等有关，但具体机制仍值得进一步探究。以CYP3A为靶点开展研究，通过精准抗癌，有望为胃癌的成功治疗带来新希望。
图1.
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CYP3A
基因家族调控胃癌的机制
Figure 1 Mechanism of CYP3A gene family regulation of gastric cancer
CYP: Cytochrome P450; AQ4N: Banoxantrone dihydrochloride; AhR: Aryl hydrocarbon receptor.
基金资助
兰州大学中央高校基本科研业务费专项资金资助(lzujbky-2023-stlt01)；兰州大学第二医院“萃英科技创新”计划项目(CY2022-YB-A04, CY2023-MS-B17)；兰州大学第二医院“萃英学子科研培育计划”(CYXZ2021-14)。
This work was supported by the Fundamental Research Funds for the Central Universities of Lanzhou University (lzujbky-2023-stlt01), the Cuiying Scientific and Technological Innovation Program of the Second Hospital of Lanzhou University (CY2022-YB-A04, CY2023-MS-B17), and the Cuiying Scientific Training Program for Undergraduates of the Second Hospital of Lanzhou University (CYXZ2021-14), China.
利益冲突声明
作者声称无任何利益冲突。
作者贡献
贾祺、丁青松、邵康梅、党建中 文献收集，论文撰写；张凡 论文指导。所有作者阅读并同意最终的文本。
Footnotes
http://dx.chinadoi.cn/
原文网址
http://xbyxb.csu.edu.cn/xbwk/fileup/PDF/2023121874.pdf
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